La primera enseñanza la cursó en una escuela rural del central azucarero "Constancia". Desde muy joven manifestó su rebeldía ante la situación imperante en el central, lo que más tarde la llevó a trasladarse a La Habana, donde militó en la juventud del Partido Ortodoxo. A partir del 10 de marzo de 1952 luchó activamente contra la dictadura de Batista. Estuvo entre los editores del periódico clandestino Son los mismos, que luego se convirtió en El Acusador. Junto a su hermano Abel integró el grupo que, bajo la dirección de Fidel Castro, preparó y realizó el asalto al Cuartel Moncada el 26 de Julio de 1953, lo que le costó prisión. A la salida de la cárcel, junto a su compañera de lucha Melba Hernández, se dedicó a tareas indicadas por Fidel desde la prisión, entre ellas la primera edición y distribución de La historia me absolverá. Al constituirse el Movimiento 26 de Julio formó parte de su dirección, así como organizó y participó en el alzamiento del 30 de noviembre de 1956 en Santiago de Cuba, en apoyo al desembarco del Granma. También realizó tareas en las montañas y en las ciudades y en 1958 viajó al extranjero a cumplir funciones orientadas por los revolucionarios desde la Sierra Maestra. Al triunfo de la Revolución en 1959 trabajó en el Ministerio de Educación y al fundarse la Casa de las Américas ese mismo año, la presidió hasta su muerte y creó para ella el concurso (1959) y la revista (en 1960) literarios homónimos, de prolongada trayectoria ambos. De esta última fue, además, la primera directora. Integró la Dirección de la FMC desde su fundación en 1961, así como formó parte de la Dirección Nacional del Partido Unificado de la Revolución Socialista y al constituirse el Comité Central del PCC, en 1965, pasó a trabajar en su Departamento de Relaciones Exteriores. Viajó a la mayoría de los países socialistas, Francia, España, así como a varios de América Latina y el Caribe en misiones encomendadas por la dirección de la Revolución. Participó en varios congresos internacionales, como el Primer Congreso de Escritores y Artistas (1961), los Congresos de Cultura, Congresos de la FDIM, en la URSS (1963) y en el Congreso del PCUS (1966). En 1968 visitó la República Democrática de Viet Nam, donde se entrevistó con el presidente Ho Chi Minh. En 1974 le fue impuesta la orden Ana Betancourt, en 1975 fue reelegida como miembro del Comité Central del PCC y en 1976 fue seleccionada Diputada a la Asamblea Nacional del Poder Popular y miembro del Consejo de Estado. En 1980 le fue entregada la Orden al Mérito con Grado de Comendador otorgada por el Gobierno de la República Popular de Polonia. Textos suyos aparecen recogidos en los volúmenes Política cultural cubana; From the palm tree: voices of the Cuban Revolution (New Jersey, 1983), así como en Bohemia, El Mundo, Resumen Semanal de Granma y Casa de las Américas, entre otras.

• Haydée habla del Moncada (testimonio), 1963, 118 pp. 
• Encuentro de la compañera Haydée Santamaría sobre el asalto al Moncada, con los macheteros millonarios de Camagüey, 19 de julio de 1969, 1969, 37 pp.
• Haydée habla de Viet-Nam, 1969, 59 pp.

• Adoum,. Jorge Enrique: "Ella", Casa de las Américas, may.-jun.'85, 20-21 pp.
• Almeida, Juan: "Ante la muerte de la compañera Haydée Santamaría", Casa de las Américas, jul.-ago.'80, 3-5 pp.
• Benedetti, Mario: "Ausencia y presencia de Haydéé Santamaría", Casa de las Américas, ene.-feb.'81, 14-15 pp.
• Coronel Urtecho, José: "Un embolismo", Casa de las Américas, mar.-abr.'897, 80-95 pp.
• Cortázar, Julio: "Carta", Casa de las Américas, jul.oct.'84, 125 pp.